Evolution & Anpassung bei Pathogenen

Nichts in der Biologie ergibt einen Sinn außer im Licht der Evolution (T. Dobzhansky). Die Interaktion von Wirt und Pathogen ist keine Ausnahme von dieser Regel: auf der einen Seite müssen sich Krankheitserreger an den vielfältigen Stress und die wechselnden Umweltbedingungen in ihren Wirten anpassen. Auf der anderen Seite sind die Wirte das Produkt einer langen Evolutionsgeschichte hin zu weitereichender Resistenz gegen Mikroorganismen. Dieser evolutionäre Wettkampf hat zu einigen der erstaunlichsten biologischen Anpassungsstrategien geführt, von hochoptimierten Nährstoffaufnahmesystemen bis zum adaptiven Immunsystem der Wirbeltiere.

Uns interessieren die evolutionären Prozesse und Mechanismen von Candida albicans und C. glabrata während der Infektion. Wie die meisten Mikroorganismen können sich diese beiden wichtigsten opportunistischen krankheitserregenden Pilze durch ihre genetische Flexibilität und ihre kurzen Generationszeiten gut an wechselnde Umweltbedingungen anpassen. Dieses Phänomen ist ein bekanntes Problem, wenn es zur Entstehung von Resistenzen gegen Antimykotika führt.

Für unsere Experimente untersuchen wir stattdessen die evolutionären Anpassungen der Pilze an Makrophagen, den „großen Fressern“ des Immunsystems. Dazu verwenden wir zwei Modelle: einen C. glabrata-Wildtypstamm und einen speziellen Stamm von C. albicans, der wegen eines Hyphenbildungsdefekts nicht mehr aus Makrophagen ausbrechen und entkommen kann (wie es der normale Wildtyp macht). In beiden Fällen haben wir nach einer Reihe von Passagen in Co-Kultur von Pilz und Immunzellen einen überraschenden Wechsel des Phänotyps beobachten können: während die Ausgangsstämme als Hefen wuchsen, wechselte die Morphologie während des Experiments zu länglichen, hyphenartigen Strukturen. Interessanterweise gelten Hyphen, die wir hier als Anpassung beobachten konnten, bei C. albicans als zentraler Pathogenitätsfaktor.

Mit in vitro- und in vivo-Experimenten konnten wir die evolvierten Stämme näher untersuchen. Über Transkriptionsanalysen und Genomsequenzierungen konnten die Evolutionsereignisse auf einzelne Mutationen zurückverfolgt werden, und der mechanistische Zusammenhang zwischen diesen Einzelmutationen und der Veränderung der Wirt-Pathogen-Interaktion gefunden werden. Mit einem in vivo-Adaptationsexperiment von C. albicans an die Mausnieren komplementieren wir unsere in vitro-Ergebnisse.

Mitarbeiter*innen

Sascha Brunke
Mathias Jansen
Theresa Rothe
Verena Trümper
Raghav Vij

Publikationen

Alonso-Monge R, Gresnigt MS, Román E, Hube B, Pla J (2021) Candida albicans colonization of the gastrointestinal tract: A double-edged sword. PLOS Pathog 17(7), e1009710.
Graf K, Hube B, Brunke S (2021) Experimental evolution of Candida by serial passaging in host cells. Methods Mol Biol 2260, 145-154.
Schaefer S, Pham TTP, Brunke S, Hube B, Jung K, Lenardon MD, Boyer C (2021) Rational design of an antifungal polyacrylamide library with reduced host-cell toxicity. ACS Appl Mater Interfaces 13(23), 27430-27444.
Siscar-Lewin S, Gabaldón T, Aldejohann AM, Kurzai O, Hube B, Brunke S (2021) Transient mitochondria dysfunction confers fungal cross-resistance against phagocytic killing and fluconazole. mBio 12(3), e0112821.
Sprenger M, Brunke S, Hube B, Kasper L (2021) A TRP1-marker-based system for gene complementation, overexpression, reporter gene expression, and gene modification in Candida glabrata. FEMS Yeast Res 20(8), foaa066.
Van Ende M, Timmermans B, Vanreppelen G, Siscar-Lewin S, Fischer D, Wijnants S, Romero CL, Yazdani S, Rogiers O, Demuyser L, Van Zeebroeck G, Cen Y, Kuchler K, Brunke S, Van Dijck P (2021) The involvement of the Candida glabrata trehalase enzymes in stress resistance and gut colonization. Virulence 12(1), 329-345.
Vij R, Hube B, Brunke S (2021) Uncharted territories in the discovery of antifungal and antivirulence natural products from bacteria. Comput Struct Biotechnol J 19, 1244-1252. (Review)
Commichau FM, Anstatt J, Krappmann S, Stegmann E, Banhart S, Papenfort K, Brunke S, Hube B, Bramkamp M, Herbert M, Sander J, Mueller JW, Wagner M, Daus ML (2020) Wettrüsten zwischen Pilz und Wirt. BIOSpektrum 26(3), 280-286. (Review)
Ho J, Wickramasinghe DN, Nikou SA, Hube B, Richardson JP, Naglik JR (2020) Candidalysin is a potent trigger of alarmin and antimicrobial peptide release in epithelial cells. Cells 9(3), 699.
König A, Müller R, Mogavero S, Hube B (2020) Fungal factors involved in host immune evasion, modulation and exploitation during infection. Cell Microbiol 23(1), e13272. (Review)