Evolution & Anpassung bei Pathogenen

Nichts in der Biologie ergibt einen Sinn außer im Licht der Evolution (T. Dobzhansky). Die Interaktion von Wirt und Pathogen ist keine Ausnahme von dieser Regel: auf der einen Seite müssen sich Krankheitserreger an den vielfältigen Stress und die wechselnden Umweltbedingungen in ihren Wirten anpassen. Auf der anderen Seite sind die Wirte das Produkt einer langen Evolutionsgeschichte hin zu weitereichender Resistenz gegen Mikroorganismen. Dieser evolutionäre Wettkampf hat zu einigen der erstaunlichsten biologischen Anpassungsstrategien geführt, von hochoptimierten Nährstoffaufnahmesystemen bis zum adaptiven Immunsystem der Wirbeltiere.

Uns interessieren die evolutionären Prozesse und Mechanismen von Candida albicans und C. glabrata während der Infektion. Wie die meisten Mikroorganismen können sich diese beiden wichtigsten opportunistischen krankheitserregenden Pilze durch ihre genetische Flexibilität und ihre kurzen Generationszeiten gut an wechselnde Umweltbedingungen anpassen. Dieses Phänomen ist ein bekanntes Problem, wenn es zur Entstehung von Resistenzen gegen Antimykotika führt.

Für unsere Experimente untersuchen wir stattdessen die evolutionären Anpassungen der Pilze an Makrophagen, den „großen Fressern“ des Immunsystems. Dazu verwenden wir zwei Modelle: einen C. glabrata-Wildtypstamm und einen speziellen Stamm von C. albicans, der wegen eines Hyphenbildungsdefekts nicht mehr aus Makrophagen ausbrechen und entkommen kann (wie es der normale Wildtyp macht). In beiden Fällen haben wir nach einer Reihe von Passagen in Co-Kultur von Pilz und Immunzellen einen überraschenden Wechsel des Phänotyps beobachten können: während die Ausgangsstämme als Hefen wuchsen, wechselte die Morphologie während des Experiments zu länglichen, hyphenartigen Strukturen. Interessanterweise gelten Hyphen, die wir hier als Anpassung beobachten konnten, bei C. albicans als zentraler Pathogenitätsfaktor.

Mit in vitro- und in vivo-Experimenten konnten wir die evolvierten Stämme näher untersuchen. Über Transkriptionsanalysen und Genomsequenzierungen konnten die Evolutionsereignisse auf einzelne Mutationen zurückverfolgt werden, und der mechanistische Zusammenhang zwischen diesen Einzelmutationen und der Veränderung der Wirt-Pathogen-Interaktion gefunden werden. Mit einem in vivo-Adaptationsexperiment von C. albicans an die Mausnieren komplementieren wir unsere in vitro-Ergebnisse.

Mitarbeiter*innen

Mathias Jansen
Myrto Katsipoulaki
Theresa Lange
Verena Trümper
Raghav Vij

Publikationen

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Hsieh SH, Brunke S, Brock M (2017) Encapsulation of antifungals in micelles protects Candida albicans during gall-bladder infection. Front Microbiol 8, 117.
Böttcher B, Pöllath C, Staib P, Hube B, Brunke S (2016) Candida species rewired hyphae developmental programs for chlamydospore formation. Front Microbiol 7, 1697.
Naranjo-Ortíz MA, Brock M, Brunke S, Hube B, Marcet-Houben M, Gabaldón T (2016) Widespread inter- and intra-Ddmain horizontal gene transfer of d-amino acid metabolism enzymes in eukaryotes. Front Microbiol 7, 2001.
Böttcher B, Palige K, Jacobsen ID, Hube B, Brunke S (2015) Csr1/Zap1 maintains zinc homeostasis and influences virulence in Candida dubliniensis but is not coupled to morphogenesis. Eukaryot Cell 14(7), 661-670.
Brunke S, Quintin J, Kasper L, Jacobsen ID, Richter ME, Hiller E, Schwarzmüller T, d'Enfert C, Kuchler K, Rupp S, Hube B, Ferrandon D (2015) Of mice, flies - and men? Comparing fungal infection models for large-scale screening efforts. Dis Model Mech (8), 473-486.
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Brunke S, Seider K, Fischer D, Jacobsen ID, Kasper L, Jablonowski N, Wartenberg A, Bader O, Enache-Angoulvant A, Schaller M, d’Enfert C, Hube B (2014) One small step for a yeast - Microevolution within macrophages renders Candida glabrata hypervirulent due to a single point mutation. PLOS Pathog 10(10), e1004478.
Fischer D, Hube B, Brunke S (2014) Fine-scale chromosomal changes in fungal fitness. J Curr Fungal Infect Rep Vol. 8(2), 171-178. (Review)
Schwartze VU, Winter S, Shelest E, Marcet-Houben M, Horn F, Wehner S, Linde J, Valiante V, Sammeth M, Riege K, Nowrousian M, Kaerger K, Jacobsen ID, Marz M, Brakhage AA, Gabaldón T, Böcker S, Voigt K (2014) Gene expansion shapes genome architecture in the human pathogen Lichtheimia corymbifera: an evolutionary genomics analysis in the ancient terrestrial Mucorales (Mucoromycotina). PLOS Genetics 10(8), e1004496.