Candidalysin fördert entzündliche Darmerkrankungen

Aussicht auf individualisierte Behandlungsmethoden

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Mikroskopische Aufnahme
Hyphen von Candida albicans durchdringen menschliche Epithelzellen. Quelle: Ricardo Almeida / Leibniz-HKI

Einzelne Candida albicans-Hefestämme im menschlichen Darm sind so unterschiedlich wie die Menschen, die sie in sich tragen. Einige dieser Stämme können den Darm von Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) schädigen. Dies zeigt eine Studie unter Beteiligung des Leibniz-HKI, die von Forschenden der Weill Cornell Medicine in den USA geleitet wurde. Die Ergebnisse wurden in Nature veröffentlicht. Sie geben Hoffnung, dass in Zukunft eine individuell auf den einzelnen Patienten abgestimmte Behandlung möglich sein wird.

Die Forschenden untersuchten mehrere Stämme und genetische Varianten von Candida albicans aus dem Dickdarm von Menschen mit oder ohne Colitis ulcerosa. Die chronische, schubweise wiederkehrende entzündliche Erkrankung des Dick- und Enddarms ist eine der Hauptformen von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Das Team fand heraus, dass bestimmte Stämme, die sie als 'hochschädlich' bezeichnen, ein starkes Toxin namens Candidalysin produzieren.

Candidalysin wurde 2016 in den Arbeitsgruppen von Bernhard Hube am Leibniz-HKI und Julian Naglik am King’s College London entdeckt. Es ist das erste Peptid-Toxin, das in einem humanen-pathogenen Pilz entdeckt wurde. „Das Toxin ist verantwortlich für Zellschädigungen in Epithelzellen, also Oberflächengeweben wie Schleimhäuten“, erklärt Bernhard Hube. Es wurde seit der Entdeckung als Virulenzfaktor beispielsweise bei vaginaler oder oraler Candidose identifiziert. Nur C. albicans Stämme, die Candidalysin produzieren, verursachen entsprechende Schäden, wie die aktuelle Studie bestätigt.

„Diese Stämme behielten ihre 'hochschädlichen' Eigenschaften bei und lösten eine entzündungsfördernde Immunreaktion aus, wenn sie auf Mäuse übertragen wurden, wobei sie bestimmte Krankheitsmerkmale reproduzierten“, sagt Studienleiter Iliyan Iliev von der Weill Cornell Medicine in New York.

In der neuen Studie fanden die Forschenden zunächst heraus, dass Candida-Stämme im Darm von Patienten mit CED im Durchschnitt häufiger vorkommen als bei Gesunden. Bei einer schweren Erkrankung waren häufig die 'hochschädlichen' Candida-Stämme vorhanden, die alle das Toxin Candidalysin produzierten. Die Forschenden stellten außerdem fest, dass das Toxin eine massive Ausschüttung des entzündungsfördernden Zytokins IL-1β verursacht.

Experimente an Mäusen zeigten zudem, dass Candidalysin-produzierende 'hochschädliche' Stämme die Vermehrung verschiedener Immunzellen auslösten, darunter sogenannte Neutrophile, die ebenfalls mit Entzündungen in Verbindung gebracht werden.

„Neutrophile tragen zur Gewebeschädigung bei und ihre Anhäufung ist ein Kennzeichen aktiver CED“, sagte Mitautorin Ellen Scherl vom Weill Cornell Medical Center. „Die Erkenntnis, dass diese Prozesse zum Teil durch ein Toxin angetrieben werden, das von Hefestämmen bestimmter Patienten freigesetzt wird, könnte künftig zu personalisierten Behandlungsansätzen führen.“

„Wir wissen nicht, ob bestimmte Stämme von manchen Patienten während des Krankheitsverlaufs erworben werden oder ob sie schon immer da waren und während der aktiven Krankheitsepisoden zu einem Problem werden“, sagte Iliyan Iliev. Das internationale Team untersucht nun die Mechanismen, die das Auftreten von Candidalysin-produzierenden Stämmen im entzündeten Dickdarm bestimmter CED-Patienten begünstigen. Außerdem suchen sie nach Auswahlkriterien für Patienten, die eine auf das Mykobiom abzielende Therapie erhalten könnten.

Die Arbeit erhielt finanzielle Unterstützung unter anderem durch die U.S. National Institutes of Health. Bernhard Hubes Arbeit wird durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft im Rahmen des Exzellenzclusters Balance of the Microverse gefördert.

Originalpublikation

Li XV, Leonardi I, Putzel GG, Semon A, Fiers WD, Kusakabe T, Lin W-Y, Gao IH, Doron I, Gutierrez-Guerrero A, DeCelie MB, Carriche GM, Mesko M, Yang C, Naglik JR, Hube B, Scherl EJ, Iliev ID (2022). Immune regulation by fungal strain diversity in inflammatory bowel disease. Nature, doi: 10.1038/s41586-022-04502-w

Mitarbeiter*innen

Bernhard Hube