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Erstes Pilzgift bei Candida albicans entdeckt

Deutsch-britisches Wissenschaftlerteam entdeckt Gewebe schädigendes Toxin

Jena. Wissenschaftlern aus Jena, Borstel, Aberdeen und London gelingt es, im Pilz Candida albicans ein Gift nachzuweisen, das entscheidend an dessen Aktivität als gefährlicher Krankheitserreger beteiligt ist. Ihre Entdeckung wurde nun in Nature veröffentlicht.

Die Evolution hat eine Menge Tricks hervorgebracht, mit denen Krankheitserreger sich in ihrem Wirt ansiedeln und diesen schädigen können: Viren kapern ganze Zellen und wandeln sie in Fabriken um, in denen sie sich selbst vermehren bis die Zelle erschöpft zugrunde geht. Infektiöse Bakterien bilden eine unüberschaubare Vielzahl kleiner oder größerer Moleküle, die beispielsweise den Stoffwechsel der Zelle durcheinander bringen oder diese einfach verdauen. Und krankheitserregende Pilze?

Wir kennen Giftpilze, deren Verzehr uns nicht nur großes Unbehagen, sondern auch ewigen Frieden verschaffen kann. Dass aber ein solches Gift einen mikroskopischen Pilz zu einem gefährlichen Krankheitserreger machen kann, der unsere Gewebe und Organe besiedelt und Infektionen hervorruft, konnte bisher nicht gezeigt werden. Jahrzehntelang waren Wissenschaftler auf der Suche nach Molekülen, die direkt für Gewebeschädigungen und den Verlauf einer Pilzinfektion entscheidend sind. Solche Toxine, die die Gefährlichkeit oder Aggressivität eines Erregers maßgeblich bestimmen und ihn von ungefährlichen Vertretern der gleichen Art unterscheiden, konnten bei infektiösen Pilzen einfach nicht gefunden werden. Bedauerlich, denn dieses Wissen wäre Gold wert, um Krankheitsmechanismen zu verstehen und entsprechende Maßnahmen dagegen einzuleiten.

Für eine entsprechende Überraschung sorgte daher die Entdeckung eines deutsch-britischen Forscherteams: Mikrobiologen aus Jena, Borstel, Aberdeen und London ist es nun erstmals gelungen, beim Hefepilz Candida albicans – einem normalerweise harmlosen Darmbewohner, der bei vielen Menschen im Laufe ihres Lebens Infektionen hervorruft – ein echtes Toxin zu finden. Candidalysin, so der Name des Giftes, bildet an der Membran der Wirtszelle Löcher und kann sie so zerstören. Am Beispiel von Schleimhautzellen des Mundes konnten die Wissenschaftler diesen Mechanismus nachweisen. Solche oralen Infektionen mit Candida albicans sind extrem häufig bei HIV-Patienten, aber auch bei sehr jungen und alten Menschen mit einem schwachen Immunsystem.

Die Arbeitsgruppe von Julian Naglik am King’s College in London, die schon länger an Pilzbefall im Mundraum forscht, lieferte hierfür den Anstoß. In Jena kümmerte sich das Team um Bernhard Hube am Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut –(HKI) indes um die molekulare Ebene des Aufeinandertreffens zwischen Pilz und Wirt. Sie konnten beweisen, dass Candidalysin tatsächlich eine Schädigung in der Wirtszelle verursacht. Hinzu kam der Biophysiker Thomas Gutsmann am Leibniz-Zentrum für Medizin und Biowissenschaften Borstel, der mit seiner Gruppe die Einwirkung des Giftes auf die Zellmembran untersuchte. Weitere Forscher aus Großbritannien und den USA lieferten Beiträge. Eine äußerst glückliche Kombination von Einzelexpertisen, die eine solche Entdeckung möglich machte.

Doch warum fanden die Forscher erst nach Jahrzehnten der intensiven Suche das entscheidende Molekül? Ähnliche toxische Verbindungen – Peptide – kennt man von anderen Krankheitserregern schon lange. Der Clou ist, dass Candida zunächst ein weitaus größeres Molekül – ein Polypeptid – bildet. Das dafür codierende Gen ist seit langem bekannt, dessen Funktion blieb bisher ein Rätsel. Erst jetzt, durch modernste Analytik und den Wissensgewinn der letzten Jahre konnten Naglik, Hube und Kollegen das kleine Molekül aufspüren. Sie erkannten, dass das Polypeptid durch ein bestimmtes Enzym in mehrere kleine Teile zerschnitten wird. Eines davon ist das nun entdeckte Candidalysin. Die Wissenschaftler tauften es auf diesen Namen, da es zur Auflösung der Zelle beiträgt, sie also „lysiert“. Aus einer ungefährlichen Vorstufe wird also erst dann das eigentliche Gift freigesetzt, wenn es vom Erreger benötigt wird.

Diese Vorgänge stehen in engem Zusammenhang mit einem weiteren für die Krankheitsentstehung wichtigen Mechanismus: Candida albicans weist zwei verschiedene Wachstumsformen auf. Der Pilz kann als eiförmige typische Hefezelle oder in fadenförmiger Hyphenform vorkommen. Betritt er in geringen Mengen als Hefezelle die Bühne, erkennt das Immunsystem, dass es (vorerst) nichts zu befürchten hat. Bildet er aus den runden Zellen heraus Fäden, die sich fest am Wirtsgewebe ansiedeln, gilt höchste Vorsicht für den Menschen und sein Immunsystem. Ausgehend von dieser Erkenntnis, die bereits in den 1990er Jahren gewonnen wurde, entwickelten Wissenschaftler verschiedene Mutanten des Pilzes. Erst als eine Mutante, der das Gen für das große Vorläufermolekül von Candidalysin fehlte, in Modellen mit Mundschleimhautzellen untersucht wurde, kamen die Wissenschaftler auf die richtige Spur.

Das Molekül ist nicht nur für den Pilz, sondern auch für das Immunsystem des Wirts entscheidend. Sobald sich der Pilz an die Wirtszelle heftet und diese damit beschädigt, erkennt der Wirt das Toxin Candidalysin und damit den Pilz. So setzt dessen Immunsystem zum Gegenangriff an. „Das ist ein wunderbares Beispiel für Koevolution“, sagt Bernhard Hube, Professor an der Friedrich-Schiller-Universität und Abteilungsleiter am HKI. „Der Krankheitserreger hat ein Toxin erfunden, um einen Organismus zu besiedeln. Der Wirt steht dem in nichts nach und leitet Gegenmaßnahmen ein.“ Offen bleibt nun jedoch noch, welche biologische Funktion das Gift im normalen Leben hat, dann nämlich, wenn der Pilz keine Infektion auslöst, sondern als friedlicher Mitbewohner Schleimhäute besiedelt.

„Der jetzt erreichte Durchbruch in der Infektionsforschung an Pilzen zeigt sehr deutlich“, so Hube, „dass neben einer gehörigen Portion Beharrlichkeit vor allem eine genaue Beobachtungsgabe für den Erfolg in der Wissenschaft wichtig ist. Das kleinste Ergebnis und jede Beobachtung muss ständig neu durchdacht und interpretiert werden, bis sich uns die molekulare Wirklichkeit tatsächlich offenbart. Entscheidend dafür ist jedoch die phantastische internationale Zusammenarbeit im Forscherteam. Für die beteiligten Wissenschaftler aus der Leibniz-Gemeinschaft ist das ihr ganz spezieller Beitrag zum Leibniz-Jubiläumsjahr.“

Auch in Zukunft wird der Pilz Candida albicans und sein Gift Candidalysin von Interesse für die Wissenschaftler aus Jena, Borstel und London sein. Wie sieht die Auseinandersetzung zwischen Gift und Immunsystem auf molekularer Ebene aus? Wirkt das Gift auch auf Bakterien? Gibt es einen Austausch zwischen Candidalysin und Bakterien in gemeinsamen Lebensräumen wie dem menschlichen Darm? Welche Aufgabe übernehmen andere genetische Bestandteile des Pilzes bei der Infektion?

Originalpublikation

Moyes DL, Wilson D, Richardson JP, Mogavero S, Tang SX, Wernecke J, Höfs S, Gratacap RL, Robbins J, Runglall M, Murciano C, Blagojevic M, Thavaraj S, Förster TM, Hebecker B, Kasper L, Vizcay G, Iancu SI, Kichik N, Häder A, Kurzai O, Luo T, Krüger T, Kniemeyer O, Cota E, Bader O, Wheeler RT, Gutsmann T, Hube B, Naglik JR (2016) Candidalysin is a fungal peptide toxin critical for mucosal infection. Nature 532, 64–68, doi:10.1038/nature17625. www.nature.com/nature/journal/v532/n7597/full/nature17625.html

Bildunterschriften

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Candida albicans hat sich als Hefezelle auf Mundschleimhaut angeheftet und eine Hyphe gebildet. Sie produziert dabei das Toxin Candidalysin, das jetzt von einem deutsch-britischen Forscherteam gefunden wurde.
Quelle: Holland, Özel, Zakikhany, Hube

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Eine von Candida albicans gebildete fadenförmige Hyphe dringt in eine Mundschleimhautzelle ein. Sie bildet dabei das Toxin Candidalysin, wie ein internationales Forscherteam jetzt zeigen konnte.
Quelle: Holland, Özel, Zakikhany und Hube

Informationen zum HKI

Das Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut – wurde 1992 gegründet und gehört seit 2003 zur Leibniz-Gemeinschaft. Die Wissenschaftler des HKI befassen sich mit der Infektionsbiologie human-pathogener Pilze. Sie untersuchen die molekularen Mechanismen der Krankheitsauslösung und die Wechselwirkung mit dem menschlichen Immunsystem. Neue Naturstoffe aus Mikroorganismen werden auf ihre biologische Aktivität untersucht und für mögliche Anwendungen als Wirkstoffe zielgerichtet modifiziert.

Das HKI verfügt über fünf wissenschaftliche Abteilungen, deren Leiter gleichzeitig berufene Professoren der Friedrich-Schiller-Universität Jena (FSU) sind. Hinzu kommen mehrere Nachwuchsgruppen und Querschnittseinrichtungen mit einer integrativen Funktion für das Institut, darunter das anwendungsorientierte Biotechnikum als Schnittstelle zur Industrie. Gemeinsam mit der FSU betreibt das HKI die Jena Microbial Resource Collection, eine umfassende Sammlung von Mikroorganismen und Naturstoffen. Zurzeit arbeiten etwa 400 Personen am HKI, davon 130 als Doktoranden.

Das HKI ist Initiator und Kernpartner großer Verbundvorhaben wie der Exzellenz-Graduiertenschule Jena School for Microbial Communication, der Sonderforschungsbereiche FungiNet (Transregio) und ChemBioSys, des Zentrums für Innovationskompetenz Septomics sowie von InfectControl 2020, einem Konsortium im BMBF-Programm Zwanzig20 – Partnerschaft für Innovation. Seit 2014 ist das HKI Nationales Referenzzentrum für invasive Pilzinfektionen.

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Die Leibniz-Gemeinschaft verbindet 89 selbständige Forschungseinrichtungen. Deren Ausrichtung reicht von den Natur-, Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Raum- und Sozialwissenschaften bis zu den Geisteswissenschaften. Leibniz-Institute bearbeiten gesellschaftlich, ökonomisch und ökologisch relevante Fragestellungen. Sie betreiben erkenntnis- und anwendungsorientierte Grundlagenforschung. Sie unterhalten wissenschaftliche Infrastrukturen und bieten forschungsbasierte Dienstleistungen an.

Die Leibniz-Gemeinschaft setzt Schwerpunkte im Wissenstransfer in Richtung Politik, Wissenschaft, Wirtschaft und Öffentlichkeit. Leibniz-Institute pflegen intensive Kooperationen mit den Hochschulen – u.a. in Form der WissenschaftsCampi –, mit der Industrie und anderen Partnern im In- und Ausland. Sie unterliegen einem maßstabsetzenden transparenten und unabhängigen Begutachtungsverfahren. Aufgrund ihrer gesamtstaatlichen Bedeutung fördern Bund und Länder die Institute der Leibniz-Gemeinschaft gemeinsam. Die Leibniz-Institute beschäftigen rund 18.100 Personen, darunter 9.200 Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler. Der Gesamtetat der Institute liegt bei 1,64 Milliarden Euro.

Ansprechpartner

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Candidalysin – the first toxin of Candida albicans

Team of German and British scientists discovers tissue-damaging fungal toxin

Jena. In a pioneering study, scientists in Jena, Borstel, Aberdeen and London have discovered a toxin in the fungus Candida albicans, which plays a crucial role during human mucosal infection. Their discovery is has now been published in the journal Nature.

Throughout evolution, pathogens have come up with many tricks to infect and damage their hosts: viruses capture whole cells and turn them into factories for their own replication until the cells are exhausted and die. Infectious bacteria produce multiple molecules that can manipulate the host cell’s metabolism or simply destroy it. But what about human pathogenic fungi?

It is well known that certain fungi produce poisons which, if accidentally consumed, can result in sickness or even death. However, up until now, production of host cell-destroying toxins by the microscopic fungi that can infect us has never been shown. For decades, scientists have been looking for the molecules that are directly responsible for tissue damage during the course of fungal diseases. However, they did not find toxins in pathogenic fungi, which directly damages their infected hosts, and distinguishes these dangerous species from their harmless relatives.  This is regrettable, since such knowledge would have been of great value for understanding human fungal infections and for taking therapeutic countermeasures.

Hence, the discovery by a German-British team of researchers came as quite a surprise. Microbiologists from Jena, Borstel, Aberdeen and London succeeded for the first time in identifying a real toxin in Candida albicans – a usually harmless gut-dwelling yeast which frequently causes diseases such as thrush. Candidalysin, as the new toxin was called, destroys human cells by forming holes in their membranes. The team of scientists elucidated this mechanism using cells of the oral mucosa as a model. Oral infections with Candida albicans commonly occur in HIV patients, but also in very young and elderly people with weakened immune systems.

The initial impulse for the discovery came from Julian Naglik’s research group at King’s CollegeLondon, who has been studying how human oral cells respond to fungal infections. The team of Bernhard Hube at the Leibniz Institute for Natural Product Research and Infection Biology – Hans Knöll Institute – (HKI) in Jena, Germany, investigated the interactions between fungus and host on a molecular level and demonstrated that Candidalysin actually damages the host cell. In addition, the biophysicist Thomas Gutsmann at the Leibniz-Center for Medicine and Biosciences in Borstel and his group studied the precise interaction between the fungal toxin and the cell membrane. Additional researchers in the UK and the USA also contributed data. The discovery of Candidalysin was made possible by a successful combination of individual expertise.

But why did it take researchers several decades of intensive investigations to find the crucial molecule? Similar toxic compounds – peptides – have long been known from other microbial pathogens. Here, the trick is that Candida albicans initially produces a much larger molecule – a polypeptide. The gene encoding for this polypeptide has long been known; however, its function remained elusive. Only now, using state-of-the-art analytics and building on recent insights, Naglik, Hube and their colleagues could successfully detect and characterize the small molecule. They realized that the polypeptide is cut into small pieces inside the fungus by a certain enzyme, but only one of these peptide fragments is the newly discovered toxin Candidalysin. The scientists chose this particular name because the peptide contributes to the destruction – the “lysis” – of the cell. From a harmless precursor, the dangerous toxin is only produced when it is actually required by the pathogen.

The production of this toxin is tightly linked to a morphological switch, which is crucial for disease. Candida albicans grows in two different forms: either as an egg-shaped yeast cell or as a filamentous hyphal form. In the human body, small numbers of yeast cells are harmless and our immune systems realizes that it does not face any (immediate) danger. However, when invasive filaments are formed, they release Candidalysin, and it is the activity of the toxin itself that is recognized, acting as a “red alert” signal. Therefore, the immune system has learned to recognize Candidalysin in order to discriminate between harmless yeasts and invasive, toxin-producing “dangerous” filaments. “This is an excellent example of co-evolution”, says Bernhard Hube, Professor at Friedrich Schiller University Jena and department head at HKI. “The pathogen generates a toxin to harm its host and the host quickly senses the toxin and initiates countermeasures”. The biological function of the toxin during normal growth, when the fungus lives harmlessly on the mucosa currently remains unknown.

“These ground-breaking results in fungal infection biology clearly show that in addition to copious amounts of tenacity, the most important factor for scientific success is an excellent power of observation”, states Hube. “Every small result and every observation constantly has to be re-evaluated and re-interpreted until the molecular reality becomes visible. The outstanding international collaboration within our team of researchers has been crucial for our success. For the scientists from Leibniz Institutes this is their own special contribution to this year’s Leibniz Anniversary.”

The fungus Candida albicans and its toxin Candidalysin will continue to keep scientists from Jena, Borstel and London asking questions for many years to come. How does the toxin interact with the immune system? Does the toxin also have activity against bacteria and does this have any effects on common habitats such as in the human gut? What role do other genetic components of the fungus play during infection?

Original publication

Moyes DL, Wilson D, Richardson JP, Mogavero S, Tang SX, Wernecke J, Höfs S, Gratacap RL, Robbins J, Runglall M, Murciano C, Blagojevic M, Thavaraj S, Förster TM, Hebecker B, Kasper L, Vizcay G, Iancu SI, Kichik N, Häder A, Kurzai O, Luo T, Krüger T, Kniemeyer O, Cota E, Bader O, Wheeler RT, Gutsmann T, Hube B, Naglik JR (2016) Candidalysin is a fungal peptide toxin critical for mucosal infection. Nature 532, 64–68, doi:10.1038/nature17625. www.nature.com/nature/journal/v532/n7597/full/nature17625.html

Figures

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Candida albicans attached to the oral mucosa as a yeast cell and forms a filamentous hypha. The hypha produces the toxin Candidalysin, which has now been discovered by a team of German and British researchers.
Source: Holland, Özel, Zakikhany, Hube

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A filamentous hypha formed by Candida albicans enters a cell of the oral mucosa. During this invasion it produces the toxin Candidalysin, as shown by an international team of researchers.
Source: Holland, Özel, Zakikhany und Hube

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Dr. Michael Ramm
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– Hans Knöll Institute (HKI) –
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