Forschende erwecken Steinzeit-Moleküle wieder zum „Leben“

Bis zu 100.000 Jahre alte mikrobielle Naturstoffe aus dem Zahnstein von Menschen und Neandertalern rekonstruiert

Ein Zahn mit Zahnstein, eingepackt in Alufolie
Zahnstein konserviert die DNA über Jahrtausende hinweg und enthüllt so bisher verborgene Informationen über die Artenvielfalt und die funktionellen Fähigkeiten alter Mikroben. Quelle: Werner Siemens-Stiftung, Felix Wey

Auf der Grundlage Zehntausende Jahre alter, zerstückelter DNA haben Wissenschaftler*innen das Genom einer Gruppe von bisher unbekannten Bakterien rekonstruiert und ein prähistorisches Molekül wiederhergestellt. Für dieses nun in Science veröffentlichte Ergebnis haben sich Forschende verschiedenster Fachbereiche – von Archäologie über Bioinformatik bis Chemie – zusammengeschlossen: Mit den dafür entwickelten bioinformatischen Methoden wollen sie nach neuen Wirkstoffen suchen.

Bakterien stellen eine Vielzahl spannender Chemikalien her, sogenannte Naturstoffe – darunter zahlreiche Antibiotika und andere therapeutische Wirkstoffe. Für die Wissenschaft sind sie eine der wichtigsten Quellen neuer Arzneimittel – bisher suchen Forschende aber nur in heute lebenden Bakterien danach. Doch da Bakterien die Erde seit mehr als drei Milliarden Jahren besiedeln, gibt es in mittlerweile ausgestorbenen Bakterien eine enorme Vielfalt an Naturstoffen mit therapeutischem Potenzial.

Um diese Quelle zu erschließen, haben sich Forschende um den Chemiker Pierre Stallforth, Abteilungsleiter am Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie (Leibniz-HKI), und die Archäogenetikerin Christina Warinner, Associate Professor an der Harvard University und Gruppenleiterin am Max-Planck-Institut für evolutionäre Anthropologie (MPI-EVA), zusammengeschlossen. „Es ist uns erstmals gelungen, Substanzen neu herzustellen, die vor hunderttausend Jahren von Bakterien produziert wurden – die Paläofurane“, sagt Stallforth, der eine Professur an der Friedrich-Schiller-Universität Jena innehat. Als Grundlage diente Bakterien-DNA: Diese enthält die Baupläne für Enzyme, die wiederum chemische Verbindungen zusammenbauen können. „Mit dieser Studie haben wir einen wichtigen Meilenstein erreicht, um die enorme genetische und chemische Vielfalt unserer mikrobiellen Vergangenheit aufzudecken“, ergänzt Warinner.

mehrere Bildschirme, auf zweien sind Codes zu sehen und auf einem ein Stammbaum von Bakterien
Die Auswertung und Rekonstruktion der degradierten DNA ist eine große bioinformatische Herausforderung. Quelle: Anna Schroll/Leibniz-HKI

Ein Puzzle aus Milliarden von Einzelteilen

Wenn ein Organismus stirbt, wird seine DNA schnell abgebaut und zerfällt in eine Vielzahl winziger Bruchstücke. Wissenschaftler*innen können einige dieser DNA-Fragmente identifizieren, indem sie sie mit Datenbanken heutiger Organismen abgleichen. Doch ein Großteil der DNA gehört zu unbekannten, heute möglicherweise ausgestorbenen Mikroorganismen.

Die jüngsten Fortschritte in der Informatik machen es jedoch möglich, die DNA-Fragmente wieder zusammenzusetzen – ähnlich wie die Teile eines Puzzles – um auch unbekannte Gene und Genome zu rekonstruieren. Bei den stark abgebauten, extrem kurzen DNA-Fragmenten aus der Steinzeit eine große Herausforderung: „Wir mussten unseren Ansatz völlig neu überdenken“, erklärt Alexander Hübner, Postdoktorand am MPI-EVA. Drei Jahre des Testens und Optimierens später, so Hübner, einer der Erstautoren der Studie, haben sie einen Durchbruch erzielt: Es gelang, DNA-Abschnitte mit einer Länge von mehr als 100.000 Basenpaaren zu rekonstruieren und eine Vielzahl alter Gene und Genome wiederherzustellen. „Wir können jetzt beginnen, Milliarden unbekannter alter DNA-Fragmente systematisch in lange verschollene bakterielle Genome aus der Steinzeit einzuordnen.“

Erforschung der mikrobiellen Steinzeit

Um an die DNA von steinzeitlichen Mikroorganismen zu gelangen, nutzte das Team Zahnstein von Neandertalern, die vor circa 100.000 bis 40.000 Jahren lebten und von Menschen, die vor 30.000 bis 150 Jahren lebten.

Zahnstein ist der einzige Bestandteil des Körpers, der im Laufe des Lebens versteinert und lebenden Zahnbelag in einen Friedhof mineralisierter Bakterien verwandelt. Mithilfe modernster bioinformatischer Methoden rekonstruierten die Forschenden daraus die Genome zahlreicher Bakterienarten. „Die große bioinformatische Herausforderung lag darin, Fehler in der abgebauten DNA zu beheben und Verunreinigungen zum Beispiel durch jüngere DNA auszuschließen“, sagt Anan Ibrahim, Postdoktorandin am Leibniz-HKI und ebenfalls Erstautorin der Studie.

Eine Person mit Schutzanzug und Handschuhen legt einen menschlichen Zahn auf eine Präzisionswaage, die von einem Glaskasten umschlossen ist.
Die Zusammenarbeit zwischen den Bereichen Paläogenomik und Chemie führt zu einem neuen Forschungsgebiet: der Paläobiotechnologie. Quelle: Werner Siemens-Stiftung, Felix Wey

Neben vielen Bakterien, die auch heute noch die menschliche Mundflora besiedeln, fand sie ein unbekanntes Mitglied der Gattung Chlorobium. Dessen stark geschädigte DNA wies alle Merkmale eines fortgeschrittenen Alters auf und wurde im Zahnstein von sieben steinzeitlichen Menschen und Neandertalern gefunden. Alle sieben Chlorobium-Genome enthielten ein Biosynthese-Gencluster – den Bauplan für Enzyme – mit unbekannter Funktion. Ein besonders gut erhaltenes Chlorobium-Genom wurde aus dem Zahnstein der etwa 19.000 Jahre alten „Roten Dame von El Mirón“, Spanien, rekonstruiert. Das 2010 in einer spanischen Höhle gefundene Skelett ist der älteste Beleg für eine Beisetzung in der Epoche des Magdalénien auf der Iberischen Halbinsel.

Eiszeitliche Chemie

„Nachdem wir diese rätselhaften alten Gene entdeckt hatten, wollten wir herauszufinden, was sie bewirken“, sagt Ibrahim. Mit modernsten biotechnologischen Methoden gelang es den Forschenden, die Gene in lebende Bakterien einzubauen, die daraus tatsächlich funktionale Enzyme bildeten. Damit sind sie die ersten, die diesen Ansatz erfolgreich auf Zehntausende Jahre alte Bakterien-DNA anwenden. Die reaktivierten Enzyme produzieren wiederum eine neue Familie mikrobieller Naturstoffe, die die Forschenden „Paläofurane“ genannt haben.

„Das ist der erste Schritt, um die verborgene chemische Vielfalt der Mikroben der Erdgeschichte zu erschließen“, sagt Martin Klapper, Postdoktorand am Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie und ein weiterer Erstautor der Studie.

Eine neuartige Zusammenarbeit zur Gründung eines neuen Forschungsbereichs

Dieser Erfolg ist das direkte Ergebnis einer einzigartigen Zusammenarbeit von Forschenden aus Archäologie, Bioinformatik, Molekularbiologie und Chemie, die technologische und disziplinäre Barrieren überwinden und wissenschaftliches Neuland betreten wollten. „Mit der Förderung durch die Werner Siemens-Stiftung wollen wir eine Brücke zwischen den Geistes- und Naturwissenschaften schlagen. Sie hat uns den Aufbau des neuen Forschungsbereichs Paläobiotechnologie ermöglicht“, sagt Pierre Stallforth. Und Christina Warinner ergänzt: „So konnten wir Technologien entwickeln, um Moleküle neu entstehen zu lassen, die bereits vor hunderttausend Jahren produziert wurden.“ Für die Zukunft hofft das Team, diese Herangehensweise zur Suche nach neuen Antibiotika einsetzen zu können.

Neben der Unterstützung durch die Werner Siemens-Stiftung wurde die Arbeit unter anderem durch die Max-Planck-Gesellschaft, die Leibniz-Gemeinschaft und durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft im Rahmen des Exzellenzclusters Balance of the Microverse und des Sonderforschungsbereichs ChemBioSys gefördert.

Originalpublikation

Klapper M, Hübner A, Ibrahim A, Wasmuth I, Borry M, Haensch VG, Zhang S, Al-Jammal WK, Suma H, Fellows Yates JA, Frangenberg J, Velsko IM, Chowdhury S, Herbst R, Bratovanov EV, Dahse H-M, Horch T, Hertweck C, González Morales MR, Straus LG, Vilotijevic I, Warinner C, Stallforth P (2023). Natural products from reconstructed bacterial genomes of the Middle and Upper Paleolithic. Science, doi: 10.1126/science.adf5300

Der neue Forschungsbereich Paläobiotechnologie stellt sich vor:

Mitarbeiter*innen

Maxime Borry
Evgeni Bratovanov
Somak Chowdhury
Hans-Martin Dahse
James Fellows Yates
Jasmin Frangenberg
Veit Hänsch
Rosa Herbst
Christian Hertweck
Therese Horch
Anan Ibrahim
Martin Klapper
Pierre Stallforth
Harikumar Suma
Christina Warinner
Ina Wasmuth
Shuaibing Zhang

Pressekontakt

Friederike Gawlik
Charlotte Fuchs

Akkreditierung

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