Sie sind gefürchtete Krankheitserreger und Hoffnungsträger zugleich: Pilze der Gattung Fusarium. Weltweit auf dem Vormarsch können sie lebensbedrohliche Infektionen hervorrufen. Gleichzeitig bergen die von ihnen produzierten Naturstoffe eine bisher kaum erschlossene Quelle für neue Antiinfektiva. Dieser doppelten Herausforderung stellt sich das neue Forschungsprojekt FUSION am Leibniz-HKI, das genetische Pilzforschung mit robotikgestützter Wirkstoffsuche verbindet. Für das Projekt bündeln die beiden Nachwuchsgruppen unter Leitung von Dr. Slavica Janevska und Dr. Luzia Gyr ihre Expertise, um neue Strategien gegen krankheitserregende Fusarium-Arten zu entwickeln und das Potenzial dieser Pilze für die Entdeckung neuer Wirkstoffe zu erschließen.

Filamentöse Pilze der Gattung Fusarium gehören zu den wenigen sogenannten Trans-Kingdom-Pathogenen: Sie können Pflanzen, Tiere und Menschen befallen. Besonders für immungeschwächte Patient*innen stellen sie ein erhebliches Risiko dar, aber auch gesunden Menschen können sie in Form von Infektionen der Körperoberfläche gefährlich werden. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) listet Fusarium-Arten daher als besonders problematische Krankheitserreger.

„Pilzinfektionen nehmen weltweit zu, gleichzeitig gibt es kaum neue Medikamente in der Entwicklung“, erläutert Luzia Gyr, die die Nachwuchsgruppe Robotikgestützte Entdeckung von Antiinfektiva leitet. „Umso wichtiger ist es, neue bioaktive Moleküle zu entdecken und die Grundlage für zukünftige Therapien zu schaffen.“ Im Fall der Fusarien kommt ihre ausgeprägte natürliche Widerstandskraft hinzu. „Sie sind gegenüber vielen gängigen Antimykotika resistent“, ergänzt Slavica Janevska, Leiterin der Nachwuchsgruppe (Epi-)Genetische Regulation Pilzlicher Virulenz. „Gerade hier besteht dringender Bedarf an neuen Wirkstoffen.“

Beide Forscherinnen leiten erfolgreich eigenständige Nachwuchsgruppen. Mit FUSION verbinden sie nun zwei komplementäre wissenschaftliche Ansätze zur Entdeckung neuer Antimykotika – gegen Fusarium gerichtet, aber auch aus Fusarium gewonnen.

Gemeinsam neuen Wirkstoffen auf der Spur

Die Gruppe von Gyr entwickelt automatisierte Verfahren, um Naturstoffe sowie synthetische Moleküle gezielt auf ihre Wirkung gegen Pilzinfektionen zu überprüfen – auch solche, die mit herkömmlichen Methoden oft übersehen werden. Herzstück dieser Arbeiten ist die Robotikplattform JenXplor, die hochdurchsatzfähige Screening-Experimente ermöglicht. „Mit unserer Plattform können wir tausende Substanzen unter verschiedenen Bedingungen testen. Wir setzen dabei auch neue experimentelle Ansätze um, die im klassischen Laborverfahren nicht möglich sind“, erläutert Gyr und ergänzt: „Dafür entwickeln wir Testsysteme und kombinieren automatisierte Experimente mit umfassender Datenanalyse, um potenzielle Wirkstoffe frühzeitig zu identifizieren.“

Im Rahmen von FUSION hat ihr Team erstmals filamentöse humanpathogene Pilze in die automatisierte Plattform integriert. Deren fadenförmiges Wachstum und die Sporenbildung stellen besondere Herausforderungen für die Anlage dar, die jedoch durch angepasste Verfahren bewältigt werden konnten. Die Forschenden nutzen zudem die umfangreiche Naturstoffbibliothek des Leibniz-HKI. „Wir wollen diese gezielt gegen Fusarium testen“, erklärt Gyr. „Vielleicht finden sich darunter bereits Substanzen, die gegen diese Pilze wirksam sind.“

Janevska und ihr Team erforschen die genetischen Grundlagen der Virulenz von Fusarium sowie die Biosynthese ihrer Naturstoffe. Mithilfe von Genomdaten lassen sich sogenannte biosynthetische Gencluster identifizieren: jene genetischen Baupläne für die Bildung bestimmter Moleküle. „Wir wissen inzwischen, dass viele dieser Gencluster unter Laborbedingungen gar nicht aktiv sind“, sagt Janevska. „Durch gezielte Veränderungen der Wachstumsbedingungen oder Co-Kultivierungen mit anderen Mikroorganismen wollen wir diese ‚stillen‘ Stoffwechselwege aktivieren und so neue Naturstoffe sichtbar machen.“

Fusarien als Schatzkammer

So gefährlich Fusarium-Pilze sind, so vielversprechend erscheinen sie zugleich als Quelle neuer Wirkstoffe. Zahlreiche Arten produzieren eine breite Palette sogenannter Sekundärmetaboliten: chemische Verbindungen, die in der Natur etwa der Kommunikation oder Verteidigung gegen konkurrierende Mikroorganismen dienen. „Diese Stoffe können ein wertvoller Ausgangspunkt für neue Medikamente sein“, sagt Janevska. „Doch dieses Potenzial ist noch längst nicht ausgeschöpft.“

FUSION eröffnet dabei durch die Kombination aus genetischer Analyse, mikrobiologischer und chemischer Expertise sowie automatisierten Screening-Verfahren neue Möglichkeiten. So lassen sich unterschiedliche Kultivierungsbedingungen systematisch vergleichen oder neue Pilzisolate untersuchen – etwa aus der Umgebung Thüringens.

Interdisziplinarität als Schlüssel

Für beide Gruppenleiterinnen steht fest: Die wissenschaftlichen Herausforderungen rund um Fusarium lassen sich nur gemeinsam bewältigen. „Das Projekt ist hochgradig interdisziplinär“, sagt Gyr. „Unsere Gruppen bringen unterschiedliche Perspektiven ein, die sich ideal ergänzen. Auch Janevska sieht großes Potenzial in der Zusammenarbeit: „Wir können viel voneinander lernen. Die Verbindung unserer Expertisen eröffnet uns neue Wege, sowohl die Biologie von Fusarium-Arten besser zu verstehen als auch neue Strategien zu ihrer Bekämpfung zu entwickeln. Außerdem ist es schön, eine Sparringspartnerin auf Augenhöhe zu haben, wenn es um die Entwicklung der akademischen Karriere geht.“

Langfristig möchten die Forschenden nicht nur neue Wirkstoffe identifizieren, sondern auch Prozesse etablieren, die sich auf andere Mikroorganismen übertragen lassen. „Im besten Fall entdecken wir ein Molekül mit einem völlig neuen Wirkmechanismus gegen Fusarium“, so Gyr. „Doch selbst wenn ein Wirkstoff nicht für die Humanmedizin geeignet ist, könnte er beispielsweise im Pflanzenschutz eingesetzt werden.“

Förderung

FUSION wird vom Freistaat Thüringen mit Mitteln des Europäischen Sozialfonds Plus (ESF+) finanziert. Das Projekt wird durch einen Industriebeirat begleitet, der die künftige Verwertung der Forschungsergebnisse im Blick behält. Ihm gehören Vertreter von Analytik Jena, Basilea Pharmaceutica International, Bright Giant, Carl Zeiss Microscopy und Jena Bioscience an.