Bildgebendes Massenspektrometer zur Entdeckung und Visualisierung von mikrobiellen Wirkstoffen

Eine steigende Zahl an neuen und therapieresistenten Krankheitserregern stellt unser Gesundheitssystem und unsere Gesellschaft vor zunehmende Herausforderungen. Um schnell gegen auftretende Infektionen mit neuen oder antibiotikaresistenten Bakterien und Pilzen reagieren zu können, werden neue und innovative Therapiekonzepte und Wirkstoffe benötigt. Naturstoffe spielen hierbei eine wichtige Quelle für neue Wirkstoffe. Gleichzeitig können sie aber auch als Mediatoren der biologischen Kommunikation an der Entstehung vieler Infektionskrankheiten beteiligt sein. Das Leibniz-HKI untersucht die Kommunikation zwischen Mikroorganismen und die daran beteiligten Naturstoffe, um dieses Wissen zur Entwicklung innovativer Wirkstoffe für die Diagnose und Therapie von Krankheiten zu nutzen. So kann das molekulare Verständnis der Rolle von Naturstoffen in Infektionsprozessen für die Entwicklung von maßgeschneiderten Therapien genutzt werden.

Ein innovativer Ansatz, um neue Naturstoffe zu entdecken, ist die Untersuchung mikrobieller Gemeinschaften. In der Natur existieren Bakterien und Pilze meist in komplexen Gesellschaften, die Lebensräume teilen und miteinander interagieren. Diese Interaktionen, die sowohl pathogener als auch mutualistischer Natur sein können, werden häufig durch Substanzen ermöglicht, die die Mikroorganismen produzieren und z. B. als Signalmoleküle, Virulenzfaktoren oder Wachstumsfaktoren wirken. Solche Sekundärmetaboliten stellen aufgrund ihrer natürlichen Bioaktivität ideale Wirkstoffkandidaten dar. Diese hochpotenten Stoffe werden häufig nur in sehr geringen Mengen produziert, sodass ihre Identifizierung und Charakterisierung eine große analytische Herausforderung darstellen. Ein weiteres Problem ergibt sich daraus, dass diese Substanzen meist nur unter ganz bestimmten Voraussetzungen (meist angelehnt an das spezifische Habitat des Produzenten) gebildet werden, die im Labor nur schwer zu imitieren sind. Eine Möglichkeit, dieser Herausforderung zu begegnen, ist es, die Mikroorganismen im natürlichen Kontext zu untersuchen, z. B. in Co-Kultur mit Mikroorganismen des gleichen Habitats oder direkt in der biologischen Matrix (z. B. in Geweben höherer Organismen). Die Nachahmung des natürlichen Umfelds kann die Produktion der spezifischen Metaboliten induzieren, sodass diese analysiert werden können. Dies ist jedoch nur mit Hilfe moderner analytischer Methoden, wie z. B. der bildgebenden Massenspektrometrie möglich. Diese Techniken ermöglichen es, Metaboliten direkt in der biologischen Matrix zu analysieren und zu visualisieren (z. B. im Gewebeschnitt, in mikrobiellen Co-Kulturen auf Agarplatten etc.).

Um weitere, hochwirksame und potentiell pharmazeutisch anwendbare Substanzen mit diesem ökologisch getriebenen Ansatz zu entdecken, benötigen wir ein neues zur Bildgebung geeignetes Massenspektrometer. Dieses Gerät soll unser vorhandenes, mehr als zehn Jahre altes Massenspektrometer ersetzen. Für Bildgebung geeignete Massenspektrometer neuer Generation zeigen eine erhebliche Verbesserung im Hinblick auf Massenauflösung, räumliche Auflösung, Messgeschwindigkeit und Empfindlichkeit und erlauben uns dadurch Verbindungen zu detektieren die mit unserem bisherigen Gerät nicht auffindbar sind. Der Übergang von einer nominalen Massenauflösung beim bestehenden Gerät zu einer Hochauflösung beim neu anzuschaffenden Gerät erlaubt die sichere Kalkulation von Summenformeln die mit unserem bisherigen Gerät allein nicht realisierbar ist. Dies ist der erste und wichtigste Schritt, um eine Verbindung nachzuweisen. Er ermöglicht die Dereplikation mit Substanzdatenbanken, um die kosten- und zeitintensive Re-Isolation bereits bekannter Moleküle zu vermeiden.